what is CRISPR, or the wikipedia problem

CRISPR donne un bon exemple des difficultés d’exploitation systématique de wikipedia / dbpedia.

 

Prenons une référence internationale : le Broad Institute (MIT-Harvard) :

https://www.broadinstitute.org/what-broad/areas-focus/project-spotlight/questions-and-answers-about-crispr

 

Q: What is “CRISPR”?

A: “CRISPR” (pronounced “crisper”) stands for Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, which are the hallmark of a bacterial defense system that forms the basis for CRISPR-Cas9 genome editing technology. In the field of genome engineering, the term “CRISPR” or “CRISPR-Cas9” is often used loosely to refer to the various CRISPR-Cas9 and -CPF1, (and other) systems that can be programmed to target specific stretches of genetic code and to edit DNA at precise locations, as well as for other purposes, such as for new diagnostic tools. With these systems, researchers can permanently modify genes in living cells and organisms and, in the future, may make it possible to correct mutations at precise locations in the human genome in order to treat genetic causes of disease. Other systems are now available, such as CRISPR-Cas13’s, that target RNA provide alternate avenues for use, and with unique characteristics that have been leveraged for sensitive diagnostic tools, such as SHERLOCK.

 

Q: Where do CRISPRs come from?

A: CRISPRs were first discovered in archaea (and later in bacteria) by Francisco Mojica, a scientist at the University of Alicante in Spain. He proposed that CRISPRs serve as part of the bacterial immune system, defending against invading viruses. They consist of repeating sequences of genetic code, interrupted by “spacer” sequences – remnants of genetic code from past invaders. The system serves as a genetic memory that helps the cell detect and destroy invaders (called “bacteriophage”) when they return. Mojica’s theory was experimentally demonstrated in 2007 by a team of scientists led by Philippe Horvath.

In January 2013, the Zhang lab published the first method to engineer CRISPR to edit the genome in mouse and human cells.

For more on many of the scientists and teams who contributed to the understanding and development of the CRISPR system from the initial discovery to the first demonstrations of CRISPR-mediated genome editing, visit our CRISPR timeline.

 

Q: How does the system work?

A: CRISPR “spacer” sequences are transcribed into short RNA sequences (“CRISPR RNAs” or “crRNAs”) capable of guiding the system to matching sequences of DNA. When the target DNA is found, Cas9 – one of the enzymes produced by the CRISPR system – binds to the DNA and cuts it, shutting the targeted gene off. Using modified versions of Cas9, researchers can activate gene expression instead of cutting the DNA. These techniques allow researchers to study the gene’s function.

Research also suggests that CRISPR-Cas9 can be used to target and modify “typos” in the three-billion-letter sequence of the human genome in an effort to treat genetic disease.

 

Q: How does CRISPR-Cas9 compare to other genome editing tools?

A: CRISPR-Cas9 is proving to be an efficient and customizable alternative to other existing genome editing tools. Since the CRISPR-Cas9 system itself is capable of cutting DNA strands, CRISPRs do not need to be paired with separate cleaving enzymes as other tools do. They can also easily be matched with tailor-made “guide” RNA (gRNA) sequences designed to lead them to their DNA targets. Tens of thousands of such gRNA sequences have already been created and are available to the research community. CRISPR-Cas9 can also be used to target multiple genes simultaneously, which is another advantage that sets it apart from other gene-editing tools.

 

Q: How does CRISPR-Cpf1 differ from CRISPR-Cas9?

CRISPR-Cpf1 differs in several important ways from the previously described Cas9, with significant implications for research and therapeutics.

First, in its natural form, the DNA-cutting enzyme Cas9 forms a complex with two small RNAs, both of which are required for the cutting activity. The Cpf1 system is simpler in that it requires only a single RNA. The Cpf1 enzyme is also smaller than the standard SpCas9, making it easier to deliver into cells and tissues.

Second, and perhaps most significantly, Cpf1 cuts DNA in a different manner than Cas9. When the Cas9 complex cuts DNA, it cuts both strands at the same place, leaving ‘blunt ends’ that often undergo mutations as they are rejoined. With the Cpf1 complex the cuts in the two strands are offset, leaving short overhangs on the exposed ends. This is expected to help with precise insertion, allowing researchers to integrate a piece of DNA more efficiently and accurately.

Third, Cpf1 cuts far away from the recognition site, meaning that even if the targeted gene becomes mutated at the cut site, it can likely still be re-cut, allowing multiple opportunities for correct editing to occur.

Fourth, the Cpf1 system provides new flexibility in choosing target sites. Like Cas9, the Cpf1 complex must first attach to a short sequence known as a PAM, and targets must be chosen that are adjacent to naturally occurring PAM sequences. The Cpf1 complex recognizes very different PAM sequences from those of Cas9. This could be an advantage in targeting, for example, the malaria parasite genome and even the human genome.

 

Q: What other scientific uses might CRISPR have beyond genome editing?

A: CRISPR genome editing allows scientists to quickly create cell and animal models, which researchers can use to accelerate research into diseases such as cancer and mental illness. In addition, CRISPR is now being developed as a rapid diagnostic. To help encourage this type of research worldwide, Feng Zhang and his team have trained thousands of researchers in the use of CRISPR genome editing technology through direct education and by sharing more than 40,000 CRISPR components with academic laboratories around the world.

 

 

selon lequel donc un usage fondamental de CRISPR est de construire des modèles animaux. Ce point de vue est accrédité par :

 

http://web.univ-cotedazur.fr//contenus-riches/actualites/fr/avec-crispr-cas9-couper-dans-l2019adn-devient-facile-mais-pour-quoi-faire/@@highlight_view#.Xx29iu2-i9c

 

Depuis 2012, les chercheurs du monde entier peuvent ainsi disposer de systèmes CRISPR Cas9 « sur mesure ». S’ils souhaitent inactiver un gène, il leur suffit de produire l’ARN guide capable d’interagir de façon spécifique à la fois avec une partie de la séquence cible dans le génome et avec la nucléase. Dans ce contexte, les entreprises de biotechnologie proposent un grand nombre de séquences validées, associées à la cas9 ainsi que les vecteurs permettant leur introduction dans les cellules. Quand la nucléase entre en jeu, sa coupure dans le double brin d’ADN active alors un système d’auto-réparation, inné à toutes les cellules. Celles-ci s’évertuent à recoller les morceaux au moyen de bases de substitution. Mais elles introduisent ainsi généralement des erreurs dans la séquence, avec pour effet de rendre le gène touché inopérant. S’il code pour une enzyme, un récepteur ou un canal, ceux-ci disparaissent ainsi de la cellule. « C’est le meilleur moyen de comprendre leur fonction », explique Jacques Pouyssegur, directeur de recherches émérite à l’IRCAN (Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement, Nice). Tout au long de sa carrière, il a croisé génétique et biologie moléculaire dans l’espoir d’éclaircir les phénomènes mis en jeu dans le cancer et ainsi de découvrir et valider de nouvelles cibles pour des médicaments.

Pour lui, utiliser aujourd’hui CRISPR Cas9 relève « de l’évidence ».  Son équipe, a induit en près de quatre ans des « pannes » sur plus de 25 gènes. Les chercheurs se sont intéressés en particulier au métabolisme des cellules cancéreuses. « Elles fabriquent beaucoup d’acide lactique, qu’elles doivent ensuite excréter grâce à un transporteur », précise Jacques Pouyssegur. Pour suivre la cadence, il leur faut davantage de transporteurs disponibles que dans une cellule saine. Les scientifiques ont donc utilisé CRISPR Cas9 pour mettre hors service le « passeur » d’acide lactique, appelé MCT1. Or cela n’a pas influencé la croissance tumorale. Ce résultat posait problème, car l’utilisation d’une molécule inhibitrice du transporteur, en revanche, montrait un arrêt de l’expansion de la tumeur. « C’est ce qu’on appelle un effet off-target (effet secondaire). L’inhibiteur devait en réalité se fixer ailleurs que sur MCT1 », décrypte le directeur de recherche émérite. Son équipe a donc dirigé CRISPR Cas9 sur une variante du transporteur, MCT4. « Avec un double KO, sur MCT1 et sur MCT4, les cellules tumorales stoppent leur croissance, une action que l’on peu reproduire depuis peu avec de nouveaux inhibiteurs spécifiques révèle Jacques Pouyssegur.

En revanche, il n’est pas question selon lui de mettre au point des thérapies à tout-va, intervenant directement dans le génome avec le système CRISPR Cas9. « Nous disposons d’un outil extraordinaire pour la recherche fondamentale. Il nous permet de valider très facilement des cibles pertinentes pour l’élaboration de nouveaux médicaments », souligne-t-il. Des chercheurs de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC), également mobilisés sur certains mécanismes du cancer du poumon, reconnaissent « la puissance de cet outil du génie génétique ». « CRISPR Cas9 présente un potentiel fantastique pour la recherche, avec un niveau de simplification remarquable, au point d’être déjà devenu un instrument courant », remarque le Dr Pascal Barbry, directeur de l’IPMC et de l’équipe « physiologie génomique des eucaryotes ». Au sein du laboratoire, Bernard Mari s’intéresse en particulier à la « matière noire »  du génome présente dans les cellules tumorales pulmonaires.

 

Ici on oppose clairement l’utilisation directe de CRISPR (intervention sur le génome humain) vs l’utilisation fondamentale (compréhension sur un modèle animal) en vue de mise au point d’approche thérapeutique (médicaments).

 

Confortant encore ce point de vue, les CRISPR sont utilisés aussi sur des human organoid :

 

 Combining organoid systems with CRISPR–Cas9 genome editing broadens the applications of the organoid system in many ways. For example, this system has been used to model monogenic disorders such as CF. Human gut organoids with F508del, causing misfolded CFTR channel protein that leads to rapid degradation, were precisely corrected into the normal sequence by CRISPR–Cas9; the engineered organoids with the corrected CFTR amino acid sequence showed restored channel activity of CFTR in vitro133, showing the causal relationship between the mutation and disease phenotype, as well as the possibility of using a similar strategy to generate autologous organoids for transplantation. CRISPR–Cas9 technology has also been employed to identify and introduce oncogenic driver mutations to normal epithelial organoids. Two groups have independently reported the minimum set of mutations that can closely model a metastatic human colon cancer134^,135. Simultaneous knockout of multiple genes or conditional gene knockout strategies have also been developed for AdSC-derived organoids and for PSCs that can be used for PSC-derived organoids136^,137^,138. CRISPR gRNA library screening analysis has been performed in multiple labs to maximize the utility of human organoids in genetic studies139^,140. These developments in genetic engineering, combined with human PSC and human organoid technologies, have opened new opportunities for studies of human genetics, as it is possible to perform genetic experiments in small human organ models that closely reflect human physiology.

https://www.nature.com/articles/s41580-020-0259-3

 

 

Conclusion : CRISPR sert à la construction de modèles, en vue de l’établissement de stratégies thérapeutiques, sûrement pas à des manipulations génétique douteuse (sur l’homme s’entend).

 

 

 

Prenons l’article wikipedia en français :

 

Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats

En génétique, les Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (« Courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées »), plus fréquemment désignées sous le nom de CRISPR (acronyme prononcé /ˈkrɪspəʳ/), sont des familles de séquences répétées dans l'ADN. Une telle famille se caractérise par des séries de répétitions directes courtes (de 21 à 37 paires de bases) et régulièrement espacées par des séquences appelées « spacer », généralement uniques, de 20 à 40 paires de bases.

Le système CRISPR-Cas9, d'abord utilisé pour typer des souches de bactéries est récemment devenu un outil de génie génétique à fort potentiel¹. CRISPR-Cas9 est notamment utilisé comme ciseau moléculaire afin d'introduire des modifications locales du génome (manipulations souvent qualifiées d'édition génomique) de nombreux organismes modèles.

Sommaire

·         1Première observation et redécouvertes successives

·         2Répartition dans le monde vivant

·         3Structure

o    3.1Gènes cas

·         4Rôles

o    4.1Rôle « immunitaire » du système CRISPR-Cas

§  4.1.1Mécanismes moléculaires

·         5Utilisation en biologie moléculaire

o    5.1Questionnement éthique

o    5.2Culture populaire

·         6Annexes

o    6.1Articles connexes

o    6.2Liens externes

·         7Références

Première observation et redécouvertes successives[modifier | modifier le code]

Cette structure répétée a été observée pour la première fois par Yoshizumi Ishino² en 1987 chez Escherichia coli. Elle a ensuite été décrite plusieurs fois sous différents noms :

·         LCTR pour Long Clusters of Tandem Repeats. Deux de ces régions sont associées à des LCTR (typique des Archæa) ce qui supporte l’idée que ces LCTR soient impliqués dans le transfert de gènes³ ;

·         SPIDR pour Spacer Interspaced Direct Repeats⁴ ;

·         TREP pour Tandem REPeats⁵ ;

·         DVR pour Direct Variable Repeats⁶ ;

·         SRSR pour Short Regularly Spaced Repeats⁷.

Un article de Juan Francisco Martínez Mojica de 2000⁷ démontre que toutes les descriptions précédentes n'étaient que des facettes d'une seule et même entité. En 2002, Jansen décide, avec l'accord du groupe de Mojica, de clarifier la nomenclature en créant l'acronyme CRISPR⁸.

Si la séquence répétée est bien conservée au sein d'un organisme, le nombre d'unités au sein d'un train, le nombre de trains et même la présence de trains sont des quantités hautement variables d'une lignée à une autre⁹. De fait, les CRISPR ont été utilisés pour typer des souches bactériennes, une technique appelée spoligotypage^10,11.

Répartition dans le monde vivant[modifier | modifier le code]

Ces répétitions se rencontrent dans les lignées d'archées et de bactéries, mais n'ont pas encore été observées chez les eucaryotes. Chez les virus, il a été montré que des bactériophages codent le système CRISPR-Cas¹². Les CRISPR pourraient être la famille de répétition la plus largement répandue dans le monde vivant⁷, avec un peu moins de la moitié des organismes séquencés porteurs de ce type de répétitions (sur plus de 200 génomes testés à la fin de 2005¹³). Les régions CRISPR occupent la quasi-totalité du génome archéen (soit plus de 99 % du génome chez les archées analysées) et près de la moitié du génome bactérien¹⁴, concernant aussi bien les bactéries à Gram+ que les bactéries à Gram-¹⁵. Certains plasmides d'archées sont porteurs de CRISPR homologues de ceux portés par l'organisme hôte. C'est le cas par exemple de Sulfolobus et du plasmide pNOB8^16,17. Certains auteurs ont signalé la présence de CRISPR dans l'ADN mitochondrial (Flamand, 1992)^{[réf. à confirmer]}, mais ces résultats n'ont pas pu être reproduits.

Structure[modifier | modifier le code]

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Les locus CRISPR sont caractérisés par une alternance de répétitions directes ou « direct repeats » (c'est-à-dire toutes orientées dans le même sens de lecture), courtes (de 21 à 37 paires de bases) et régulièrement espacées par des séquences appelées « spacers », généralement uniques, de 20 à 40 paires de bases. Les séquences nucléotidiques et la longueur des locus CRISPR sont conservées pour une même espèce, mais varient d'une espèce à l'autre^4,18. Les locus CRISPR sont généralement adjacents aux gènes cas (pour « CRISPR associated »)¹⁸, dont ils sont séparés par une séquence de 300 à 500 paires de bases, appelée séquence « leader »⁸.

Les premiers éléments sur la façon dont la structure CRISPR elle-même (c'est-à-dire la portion constituée de la succession de direct repeats et de spacers) évolue ont été fournis par le travail de Pourcel et al.¹⁹. Ce travail, portant sur les locus CRISPR de Yersinia pestis, a montré que l'acquisition de nouveaux spacers était polarisée, alors que la perte d'un ou plusieurs « spacers » pouvait survenir tout au long du locus CRISPR. L'acquisition survient de façon adjacente au leader. Le leader est conservé dans la lignée mais pas entre les lignées⁴.

Gènes cas[modifier | modifier le code]

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Rencontrés uniquement dans les génomes porteurs de CRISPR, les gènes cas sont généralement situés à proximité des locus CRISPR. Dès 2005, au moins 45 familles de gènes de ce type ont été décrites. Les 4 premières étant strictement associées¹³. Le plus important de ces gènes est cas1, présent dans presque tous les complexes CRISPR-Cas (parfois notés CRISPR/Cas). La distribution sporadique des sous-types CRISPR-Cas suggère plusieurs évènements de transferts horizontaux au cours de l'évolution microbienne. Les systèmes CRISPR-Cas peuvent être très étendus (jusqu'à 20 gènes différents) et semblent présenter des schémas différents d'une lignée à l'autre, qui ne se retrouvent que dans un nombre très limité d'espèces. Les gènes cas repérés chez des organismes hyperthermophiles ont d'abord été vus comme jouant un rôle de réparation de l'ADN¹⁷.

Rôles[modifier | modifier le code]

Si les fonctions des CRISPR n'ont pas encore été clairement identifiées, un certain nombre d'hypothèses ont été avancées :

·         les CRISPR sont impliqués dans la répartition des copies de génomes au cours de la division (expériences menées sur Haloferax mediterranei⁵). Des similitudes avec certains mécanismes de partition de plasmides suggèrent que les CRISPR sont des analogues des séquences de partitionnement bactériennes. Sans être vital pour la cellule puisque certaines lignées en sont dépourvues⁷ ;

·         les CRISPR ont un rôle de perturbateur chromosomique en permettant des recombinaisons et sont impliqués dans le système de restauration chromosomique à la suite d'un réarrangement⁷ : il a été montré qu'il y a une relation forte entre les CRISPR et les réarrangements²⁰. Le motif répété faciliterait les recombinaisons ;

·         deux de ces régions sont associées à des LCTR (typiques des Archæa) ce qui supporte l’idée que ces LCTR sont impliqués dans le transfert de gènes³. Nelson a proposé que les CRISPR sont associés à l'origine de réplication et jouent un rôle dans le processus de réplication du chromosome (il a placé le nucléotide 1 comme étant le premier d'un CRISPR) ;

·         chez les archées, site de fixation pour la formation de nucléosomes (enroulement de l’ADN autour de protéines similaires à des histones) permettant de protéger l’ADN ou de réguler l’expression génique²¹ ;

·         ces séquences forment des structures secondaires (épingles, Z-DNA et H-DNA) ayant des fonctions de régulation ou de protection²¹.

Rôle « immunitaire » du système CRISPR-Cas[modifier | modifier le code]

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En 2005, on observe que les séquences de certains spacers sont identiques à celles de certains éléments génétiques mobiles, notamment de virus et de plasmides^22,19,23.

En mars 2007, l'équipe de Philippe Horvath a montré que l'exposition de cellules porteuses de CRISPR à des phages entraîne l'apparition de nouveaux intervalles, que ces intervalles dérivent du matériel génomique des phages et que le retrait ou l'ajout de ces intervalles modifie la résistance des bactéries face aux phages²⁴.

Le système CRISPR-Cas (CASS) est un mécanisme de défense contre les phages et plasmides invasifs, fonctionnant d'une manière analogue à celle du système ARNi des eucaryotes. En intégrant des fragments de gènes étrangers dans des parties non codantes de leur chromosomes, archées ou bactéries acquièrent une résistance aux phages et plasmides. Il s'agit donc d'une forme de système immunitaire héritable par transmission aux cellules filles, permettant aux archées et aux bactéries de s'adapter rapidement à l'évolution des phages et des plasmides^8,22,19,25. En 2020, une étude explicite comment des marqueurs dérivés des génomes des différents virus rencontrés s'accumulent d'une manière chronologiquement ordonnée (à la manière d'un « enregistreur ADN ») dans la région CRISPR de leur génome²⁶. C'est la phase d’immunisation. S'ensuit une immunité : les protéines Cas utilisent ces informations pour reconnaitre et désactiver tout virus de signature déjà connue²⁷.

Il a été montré que les phages pouvaient contourner le système CRISPR-Cas via des gènes spécifiques²⁸.

Les systèmes CRISPR-Cas observés chez les bactéries et les archées d'une part et le système ARNi observé chez les eucaryotes d'autre part ne semblent pas dériver d'un ancêtre commun. Ils ne sont donc pas homologues.

Mécanismes moléculaires[modifier | modifier le code]

Les systèmes CRISPR utilisent les gènes cas1 et cas2 qui sont impliqués dans l'intégration, en tant que spacer de fragments de gènes étrangers dans le CRISPR.

Trois types de systèmes CRISPR-Cas sont connus²⁹ :

·         les systèmes de types I, utilisent un complexe Cascade pour cliver les transcrits de CRISPR au niveau des épingles. Lorsqu'un complexe Cascade/spacer s'associe à un ADN cible (reconnaissance par hybridations) il recrute la protéine Cas3 qui clive un brin de l'ADN cible ;

·         les systèmes de types II, utilisent la RNAse III pour séparer les répétitions des transcrits. La protéine Cas9 s'associe avec un fragment de transcrit et, lors de la reconnaissance d'un ADN cible, Cas9 clive les 2 brins de cet ADN ;

·         les systèmes de type III, utilisent la protéine Cas6 pour cliver les transcrits de CRISPR au niveau des épingles, les segments de transcrits obtenus s'associent avec un complexe Cas10. Ce système requiert qu'il y ait transcription de l'ADN cible, le complexe Cas10/spacer clive alors un brin de l'ADN cible (brin non transcrit), ainsi que l'ARN en cours de transcription.

Utilisation en biologie moléculaire[modifier | modifier le code]

Article détaillé : Cas9.

Le système CRISPR-Cas9, notamment tel que développé par la chercheuse française Emmanuelle Charpentier sur la base d'une idée qu'elle a eue à Vienne au début des années 2000 (qui l'a fait pressentir pour le prix Nobel 2015¹) est depuis les années 2010 devenu un outil de génie génétique révolutionnaire permettant de modifier plus facilement et plus précisément les séquences d’ADN. Il pourrait à terme contribuer à éliminer certaines maladies, mais suscite des questions d'éthique médicale et environnementale quant à l'eugénisme et aux conséquences environnementales de la manipulation du génome, quand cet outil est appliqué à des cellules héréditaires^30,31.

CRISPR Therapeutics, jeune entreprise cofondée par Emmanuelle Charpentier pour breveter et développer cet outil est devenue l'une des sociétés de biotechnologies précliniques les plus richement financés dans le monde, mais est en conflit concernant le brevetage de cette technologie^32,1. En avril 2016 Charpentier a présenté dans le journal Nature une nouvelle version, encore plus performante d'utilisation du CRISPR¹.

La technique d'édition de génome CRISPR-Cas9 a été découverte par l'équipe de la chercheuse française Emmanuelle Charpentier aidée par la professeure américaine Jennifer Doudna. Elle a été par la suite développée à partir de 2012 par plusieurs chercheurs, dont notamment le biologiste moléculaire Feng Zhang, du Broad Institute (en) (associé à Harvard et au MIT). Berkeley conteste devant une commission d'appel du United States Patent and Trademark Office le brevet accordé au Broad Institute pour cette découverte ³³. Le 15 février 2017, l'United States Patent and Trademark Office a considéré que les brevets déposés par le Broad Institute sur l'usage de CRISPR/Cas9 dans le cas de cellules eucaryotes étaient valides. Pour autant, les revendications de l'Université de Berkeley (à l'origine des dépôts de brevets de Jennifer Doudna et d'Emmanuelle Charpentier) quant à l'emploi de CRISPR/Cas9 sur tous types de matériel génétique (y compris les cellules eucaryotes) n'ont pas été rejetées^34,35. En janvier 2018, l'Office européen des brevets a révoqué un des principaux brevets concernant CRISPR-Cas9 déposé (et accepté dans un premier temps) par le Broad Institute. Ce dernier a fait appel de la décision³⁶.

Questionnement éthique[modifier | modifier le code]

Un certain nombre de scientifiques et d'autres personnalités ont lancé un appel pour une éthique de la conservation sans le pilotage des gènes, considérant que cette technique détient le potentiel de transformer absolument le monde de la nature et les rapports des humains avec celui-ci. Ce qui revient à proposer délibérément l’extinction comme outil³⁷.

Le congrès mondial de la nature de septembre 2016 a voté une motion demandant à la directrice générale et aux commissions de l'UICN d'évaluer « de toute urgence les incidences des techniques de forçage génétique et d'autres techniques apparentées et leurs effets possibles sur la conservation et l'utilisation durable de la diversité biologique, ainsi que le partage équitable des avantages découlant des ressources génétiques, afin que l'UICN élabore des orientations sur ce thème, tout en s'abstenant de soutenir ou d'approuver des activités de recherche, y compris des essais sur le terrain, portant sur l'utilisation de techniques de forçage génétique à des fins de conservation ou autres tant que cette évaluation n'aura pas été réalisée »³⁸

Culture populaire[modifier | modifier le code]

·         Le système CRISPR-cas9 est à la base de l'expérience ratée du film Rampage : Hors de contrôle.

 

 

Ça commence bien : CRISPR-Cas9 est notamment utilisé comme ciseau moléculaire afin d'introduire des modifications locales du génome (manipulations souvent qualifiées d'édition génomique) de nombreux organismes modèles.

 

Mais la partie vraiment intéressante, utilisation en biologie moléculaire, est massacrée (considération visiblement polémique autour de ‘nos chercheuses’, hors sujet). 

 

Coté anglais à présent : pour faire court, on mentionne juste l’intro et la partie applicative :

intro :

CRISPR (/ˈkrɪspər/) (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) is a family of DNA sequences found in the genomes of prokaryotic organisms such as bacteria and archaea.^[2] These sequences are derived from DNA fragments of bacteriophages that had previously infected the prokaryote. They are used to detect and destroy DNA from similar bacteriophages during subsequent infections. Hence these sequences play a key role in the antiviral (i.e. anti-phage) defense system of prokaryotes.^[2]

The CRISPR-Cas system is a prokaryotic immune system that confers resistance to foreign genetic elements such as those present within plasmids and phages^[4][5][6] and provides a form of acquired immunity. RNA harboring the spacer sequence helps Cas (CRISPR-associated) proteins recognize and cut foreign pathogenic DNA. Other RNA-guided Cas proteins cut foreign RNA.^[7] CRISPR are found in approximately 50% of sequenced bacterial genomes and nearly 90% of sequenced archaea.^[8]

Cas9 (or "CRISPR-associated protein 9") is an enzyme that uses CRISPR sequences as a guide to recognize and cleave specific strands of DNA that are complementary to the CRISPR sequence. Cas9 enzymes together with CRISPR sequences form the basis of a technology known as CRISPR-Cas9 that can be used to edit genes within organisms.^[9] This editing process has a wide variety of applications including basic biological research, development of biotechnology products, and treatment of diseases.^[10][11] The CRISPR-Cas9 genome editing technique was a significant contributor to the Nobel Prize in Chemistry in 2020 being awarded to Emmanuelle Charpentier and Jennifer Doudna.^[12][13]

 

 

Applications[edit]

CRISPR gene editing[edit]

Main article: CRISPR gene editing

CRISPR technology has been applied in the food and farming industries to engineer probiotic cultures and to immunize industrial cultures (for yogurt, for instance) against infections. It is also being used in crops to enhance yield, drought tolerance and nutritional value.^[170]

By the end of 2014 some 1000 research papers had been published that mentioned CRISPR.^[171][172] The technology had been used to functionally inactivate genes in human cell lines and cells, to study Candida albicans, to modify yeasts used to make biofuels and to genetically modify crop strains.^[172] CRISPR can also be used to change mosquitos so they cannot transmit diseases such as malaria.^[173] CRISPR-based approaches utilizing Cas12a have recently been utilized in the successful modification of a broad number of plant species.^[174]

In July 2019, CRISPR was used to experimentally treat a patient with a genetic disorder. The patient was a 34-year-old woman with sickle cell disease.^[175]

In February 2020, progress was made on HIV treatments with 60-80% of the DNA removed in mice and some being completely free from the virus after edits involving both CRISPR and LASER ART. ^[176]

In March 2020, CRISPR-modified virus was injected into a patient's eye in an attempt to treat Leber congenital amaurosis.^[177]

In the future, CRISPR gene editing could potentially be used to create new species or revive extinct species from closely related ones.^[178]

CRISPR-based re-evaluations of claims for gene-disease relationships have led to the discovery of potentially important anomalies.^[179]

 

On voit que sorti de l’expression basic biological research, on ne trouvera rien sur la recherche fonctionnelle / model discutée ci-dessus.

Il est intéressant de constater que dans les applications il n’est mention que d’expérience animal / plante, et à peu près rien sur la thérapeutique humaine (et pour cause !).

 

 

 

 

Du coup, le lien de type CRISPR -> modèle peut-il malgré tout être vu dans Wikipédia / dbpedia ?

 

Oui, en cherchant bien :

 

Animal_disease_model ->(link) Genetic_engineering ->(link) CRISPR

 

(et réciproquement sur wikipedia, pas dbpedia !)

 

Ici on parle de link pas de hiérarchie de type dbc, sachant que les liens depuis Animal_disease_model se comptent en centaine, de même pour Genetic_engineering.

 

Coté dbpedia, le lien se fait bien via Genetic_engineering, mais dans un seul sens ! L’article Genetic_engineering mentionne dans l’abstract explicitement l’utilisation de modèle animal (donc génétiquement modifié) [ In research GMOs are used to study gene function and expression through loss of function, gain of function, tracking and expression experiments. By knocking out genes responsible for certain conditions it is possible to create animal model organisms of human diseases] à fin thérapeutique, mais on ne trouve pas le lien à Animal_disease_model !

 

On note que aucune mention d’organoid n’apparait dans CRISPR ou Genetic_engineering…

 

 

 

 

Conclusion : les trous dans le graphe, et la mention uniquement vernaculaire (texte de Wikipédia, en français seulement !, abstract dans dbpedia) de faits essentiels concernant le concept CRISPR suggère que le travail d’analyse vernaculaire est indispensable. On ne peut guère se reposer sur le graphe wikipedia. En revanche les introductions, française ou anglaise (la version française est souvent plus claire !, l’esprit de Descartes sans doute), sont à lire avec attention.

 

croissance conceptuelle 1.5 / algebra II : what is a sensor ?

Algebra propose un cadre de croissance de la connaissance.  Voyons sur un exemple ce que cela peut donner. 

sensor, pour Wikipedia, désigne : 

“a device, module, machine, or subsystem whose purpose is to detect events or changes in its environment and send the information to other electronics, frequently a computer processor. A sensor is always used with other electronics.”

pour DBpedia, on a : 

sensor < Measuring_instruments < measurement < scientific observation...

                        < tools…

et donc un sensor est ici un outil de mesure, comprise comme une observation empirique / scientifique.

Or on s’attend bien aujourd’hui à ce que la notion de sensor apparaisse comme composante d’un système artificiel ou d’un écosystème comme suggéré d'ailleurs par la définition de Wikipedia.

Mais cela vous ne le trouverez que pour robotic sensing : 

robotic_sensing < sensory_system < perception 

Mais le sensory de sensory_system n’est pas lié à sensors… pas moyen de passer de l'un à l’autre avec DBpedia, qui ne pense donc pas les sensors comme artificial_perception. Mais uniquement comme outils de mesures lue par des humains.

L'absence de lien entre sensors et perception dans DBpedia fait donc manquer un sous-concept important d'autonomous_agent : sensors.

Par algebra, on entend bien l'économie conceptuelle consistant à projeter un concept entrant a dans le knowledge graph K autant que faire se peut. Autrement dit, a doit s'écrire b_c_... (autant que faire se peut). Si artificial est un terme clef de K, il n'y a, au vu de la définition de sensors, aucune raison de ne pas poser sensors < artificial_perception.

Autre exemple de lien non fait dans DBpedia : entre advertising et privacy. http://dbpedia.org/page/Targeted_advertising est rattaché aux concepts suivants : dbc:Advertising, et à aucun autre, alors même que dans l’encart descriptif le concept apparait explicitement :

By tracking and monitoring what websites users visit, internet service providers can directly show ads that are relative to the consumer’s preferences. Most of today’s websites are using these targeting technology to track user’s internet behaviour and there is much debate over the privacy issues present (Schlee, 2013). Facebook, ySpace and other social networking sites, permit ads shown to be based on consumer-generated information (Johnston, 2013). Even Google announced in 2009 that the companies AdSense service will be using user’s browsing patterns to target adverts at them (Toubiana et al., 2010).

Si on prend par l’autre bout, i.e. par http://dbpedia.org/page/Category:Internet_privacy, on ne voir nulle part marketing ou advertising.

L’Un sans limite

Depuis longtemps déjà Un vivait seul, aux abords de l’Oudeis au lancinant cours. Or Deux, voisin discret, résidant sur l'autre rive, fut un matin de passage. Un, qui ne l’avait pas su, ne l’attendait pas, et vaquait en contrebas. Deux remontant au sortir du gué progressait dans la jungle quand soudain tombant nez à nez ils ne firent plus qu’Un.

Vint qu’un tier, Deux, croisa Un alors qu’ils pêchaient maladroitement au filet dans l’Oudeis. Un, avec Deux, gagna en efficacité, tant et si bien que Deux rejoignit Un.

Sur les hauteurs dominantes, Deux avait suivit les manigances d'Un. Les Deux bien décidés à ne pas s'en laisser compter, se mirent en ordre de bataille et dévalèrent de toutes leurs jambes. Et d’Un, surpris mais prompts à la manœuvre, de s’arquebouter, et de décimer de Deux les rangs d'une ligne de croche pied. De Deux à nouveau, il ne restait plus qu’Un

figures de l’économique

Tissant l’économique du même fil que celui dont nous fîmes récemment un costume au réel, imaginons que \( \lambda_1\) : consommation → production, \( \lambda_2 \) : production → consommation sont deux racines Galoisiennement indiscernables d’une équation de l’économique.


\( \lambda_1 \) : Il faut ici lire le morphisme → comme une 'causalité', un ordre : le consommateur est la raison d'être du producteur, son command-eur. Quoi de plus logique, quand il s’agissait dans les organisations primitives le plus souvent d’une seule et même personne (produisant selon ses besoins) ? c’est le récit de l’utile : ce-qui-est-produit est forcément utile. Vous achetez ce qui est utile.


\( \lambda_2 \) : (célèbre) loi de Say. Certes. Mais peut être aussi un récit du leurre. Ne s'agit il pas d’une stratégie fort commune du monde animal ? Le leurre , c’est parfois un moyen de survie (faire le mort par exemple), parfois une stratégie de prédation. Je vous appâte avec ce qui vous séduit.

donc, à chaque racine son récit:

\( \lambda_2 / \lambda_1 \) → leurre/utile

On notera que \( \lambda_2 = \lambda_1^° \) (° : 'opposé') comme \(i\) et \(-i\) pour \( x^2+1=0\).


A se demander enfin si le citoyen ne consomme pas tout autant du politique,et si donc on ne peut pas in extenso parler de figures du politique...

behavioral models

 Serge Galam propose une théorie des élections, exposée notamment dans https://arxiv.org/abs/1609.03933, qu’il tente d’appliquer parfois. Il s’est penché en particulier sur le cas de Trump en 2016, et à nouveau cette année.

L’approche adoptée est assez élégante, en ce sens qu’elle tente de produire du non trivial avec une grande économie de moyen, qui sont : 

1. l’attention portée à des symétries propre à l'émergence d’une majorité localement, et leur articulation avec une hypothèse relevant à la psychologie.

2. des symétries de types d'électeurs.

Dans le cadre de l'hypothèse 1, Galam porte en effet son attention sur les cas de groupes de tailles paire et impaires, et note que la question de la majorité se pose dans le cas impaire.

Le modèle imagine ainsi une dynamique de population, comme on peut en voir en épidémiologie. 

Cependant, autant en épidémiologie des équations comme le modèle SIR (cf https://en.m.wikipedia.org/wiki/Compartmental_models_in_epidemiology) ne posent pas grande difficulté théorique, même si bien sûr il s'agit d’une approche phénoménologique assez grossière - dans la mesure où le phénomène en jeu est plus biologique que culturel ou social, autant cette approche dans un contexte de société humaine peut laisser songeur.

L’hypothèse 1 inclut l’hypothèse psychologique suivante : dans le cas impaire, la règle est celle du préjugé : il existe en effet un préjugé qui est plus favorable à l’un ou l’autre candidat.  La brisure de la symétrie de parité est donc l’occasion pour Galam d’introduire un élément clef de son modèle, cette force présumée du préjugé. Galam cite notamment : racisme, sexisme, …. Pour 2020, il mentionne surtout la peur, et voit ce préjugé de fait actionnable par les 2 candidats.

en 2. Galam brise la symétrie supposée des électeurs en introduisant des irréductibles : ceux-ci ne modifient jamais leur jugement. On peut se douter que Galam n’a pas de mal à montrer qu’une différence même faible de proportion de ce type d’électeurs en faveur de l'un ou l’autre des candidats a un gros effet sur la dynamique de l’équilibre.

Bien que le modèle soit économe d’hypothèse, on peut se demander si il l'est encore assez. Certes il a vocation à produire une non linéarité ‘minimale’. Mais il est clair que numériquement parlant, Galam ne peut en aucun cas faire de prédiction, faute de données en rapport avec ses hypothèses. Dans l'article cité, Galam conclut plutôt sur la ‘bonne’ stratégie pour Trump.

Je serais tenté de considérer que le modèle vraiment minimal dans l’esprit de Galam se résume à préjugé + irréductibilité. En effet son pari sur la ré/élection de Trump en 2016/20 porte sur son jugement sur la personnalité de Trump, qu’il perçoit exemplairement capable de produire préjugé et irréductibilité. La dynamique du modèle lui-même n’apporte a priori pas grand chose de substantiel par rapport à ces hypothèses : on pourrait en imaginer d'autres de même eau, conduisant plus ou moins au même résultat. en quelque sorte le modèle se résume à 2 symétries brisées :

                                            0 / préjugé, 0 / irréductible

(0,0) représentant un monde où les élections sont totalement non biaisés du point de vue de la dynamique proposée. L'artifice de l'irruption d'un préjugé dans les groupes impaires n'est qu’un artifice phénoménologique, certes assez commode mathématiquement, mais sans doute invérifiable empiriquement.

S'agissant de 'recommandations' stratégiques, cela devrait suffire aux candidats...

On peut d'ailleurs se demander si il ne s’agit pas surtout pour Galam de proposer un modèle ad hoc pour ‘rendre compte’ d’un vote ‘populiste’, propre à exciter [au sens physique du terme] des comportements du type de ceux dont Galam fait l’hypothèse.

En tout état de cause, Galam pose indirectement, via ce modèle de brisure de symétrie 0 / préjugé, 0 / irréductible, une question intéressante : le processus de décision collective est il biaisé négativement chez les humains ? Si biais il y a, est-il plutôt de nature irraisonné / inconscient que raisonné / objectivé ?  Autrement dit : verra t on plutôt spontanément émerger d’un processus démo-cratique des monstres [CF Forbidden Planet] plutôt que des Dieux / “amour de la sagesse” [philosophia] ? 

Un aspect probablement plus essentiel que la dynamique étudiée par Galam est l’intensité de la brisure de la symétrie 0 / préjugé.

En particulier, il y a quelques raisons d’imaginer que la peur par exemple puisse avoir un effet considérable, consistant à une polarisation complète k = 1 dans l’approche Galam. (l’état symétrique consistant en k = ½ ). autrement dit c’est la fonction

 

                                                prejudice type -> Symetry breaking intensity

qui est véritablement importante. Chez Galam, Symetry breaking intensity = |k-½ |

Une question que l’on peut encore poser est l’importance du medium de communication. 

La question prend une singulière résonance en cette année 2020 où rarement le concept de village planétaire n’a eu plus raison d’être, quand une force mimétique inouïe a fait s'aligner des politiques du monde entier, à distance de la raison scientifique.

Chez les Grecs, la peur est Pan-ique. Il s’agit d’un effet troupeau. Donc la masse m du medium importe, puisqu'elle agit comme le champ moyen perçu par l’individu : 

                                               prejudice type, m -> Symetry breaking intensity

La peur, dans un monde totalement connecté livré à lui-même, même doté d'un processus délibératif organisé, risque d'avoir un fort impact. N’est-ce encore pas ce qui a été mesuré sur les marchés financiers en Mars dernier ? 

figures du réel : Oedipe Roi

Sophocle tente de représenter [au sens même théâtrale donc] - mieux que toute la métaphysique après lui - l'ambiguïté du réel : sur le triangle ‘réel’ H(omme)/D(ieux/ivin)/L(ogos) (O est le réel) :

              H ---- L 

                 \ O / 

                    D

il faut lire le cercle comme circulation - dans les 2 sens… 

H/D : ambiguïté du spectateur(= H)/D : noter que le spectateur, en position de surplomb tout au long de la pièce, jouit d’un statut D-spectateur = H = Apollon… ambiguïté de l'auteur(=H)/D : le mot plaisir n’est utilisé que 2 fois dans le texte cité : une fois pour évoquer celui d'Apollon massacrant sa proie, une autre pour souligner l’auteur Sophocle maître des fils de son théâtre… 

ambiguïté #1 chez de Romilly : on célèbre grandeur et hauteur des personnages, mais on condamne une prétendue “impiété”... donc D et H simultanément ? 

ambiguïté #2 chez de Romilly : il y a des D, mais ‘en même temps’ il y a un destin, une ‘réalité’ [[le destin] “désigne moins une cause que le refus d'en considérer une”]. ce qui est donc ‘vraiment réel’ in fine, c’est l'Homme-Dieu H-D : le ‘héros’ sophocléen en tout point cohérents : D parce que altier, joueur relevant le défis agonistique, aventurier, explorateur, et bon perdant, même dans la pire défaite : ‘’en remonterait aux D mêmes’’ : réel/[‘réaliste’] ‘à souhait’. Et effectivement les solutions types Freud/Cocteau, des solutions bien modernes, sont des escamotages du réel… In fine, il s’agit d’une fin de non recevoir quant à la [pseudo] ‘finitude’/’réalité’ humaine, celle consistant à ‘adorer D’ et admettre qu’il n’y a pas ‘plus que ça’ / que ça fait parti du ‘jeu’ : le réel c’est H/D. 

H/L : Il faut entendre dans cette symétrie : l'homme maître du logos, ou .. l'inverse : H maître de L : Œdipe, on nous le dit assez est ‘smart’. c’est bien connu il a triomphé des hiéroglyphes du Sphinx... Œdipe enquête méticuleusement, s'acharne à trouver la ‘vérité’ [qui pourtant est … proprement sous son nez] : la méthode/enquête scientifique (cartésienne avant l’heure) Sophocle maître du dispositif dramatique [comme Hitchcock] : déjà mentionné. procès oraculaire : parole humaine et [réputée] divine à la fois : car la parole L de l'oracle est donc bien matériellement humaine... [ici il y a donc une ambiguïté fondamentale] L maître de H : tous ces héros [Œdipe, Jocaste, Déjanire...] mettent eux-mêmes en place le dispositif qui va les anéantir, en tentant de doubler le prétendu dispositif divin. Ils sont donc victimes de leur propre logos/raison. 

[quand L = Artwerk (oeuvre d’art) : [spécifiquement:] théâtre : ] [le divin théâtre] noter aussi l’abondance du terme ‘jeu’ [ds le texte de de Romilly ]... tragédie ou comédie (au seconde degré) ? jouer, c’est simuler : quoi de plus ambiguë que le jeu, qui mime le réel sans les risques attachés ? que le joueur qui va et vient entre la réalité du jeu et la conscience de sa ‘fiction’ ? un théâtre est toujours empli d’ombres : celle du spectateur, de l’auteur, des acteurs, et enfin des personnages. Simulation ou modèle ? Le théâtre modèle du ‘réel’; or quoi de plus réel qu’un modèle à l'ère scientifique ? 

L/D : on a un triangle, et on a établi H/D et H/L. On a donc L/D formellement par transitivité. [signalons brièvement que la symétrie L/D est aussi ancienne que le ‘monde’ : “au commencement était le Verbe”... Origine divine des arts et du langage dans de nombreuses civilisations (y compris américaines, CF Lévi-Strauss), ‘réalité’ des mathématiques selon Einstein etc]

[ici reprise de] procès oraculaire: qui parle ? D, ou H ? d’ailleurs le D ‘éloigné’ de de Romilly n’est ‘présent’ que via cette parole.

Le divin D théâtre L. et aussi la parole L ‘sacré’ D du théâtre/église : CF la piété D de Sophocle selon de Romilly . Au cœur de la tragédie grecque,... le Chœur : piété D faite chant L. divin D logos/raison L : qui triomphe de ‘presque’ toutes les énigmes 

#### 

Œdipe roi : récit d’une défaillance logique. A en perdre son grec. Soudainement quelque chose ne tourne plus rond. (Heureusement survient bientôt le réveil.)

*

Œdipe roi : une expérience de vacillement, comme lors d’un tremblement de terre, c’est-à-dire qu’on en perd son espace, son Da. Or perdre pied, c’est perdre le fil H-D (Seinsverlassenheit = die entflohenen Götter [GA 65]) Perdre sol / Grund / signification. Un doute (Descartes), un tremblement (Erzittern, GA 65) suffisant pour faire éclater la grande symétrie (H-L-D) : 

        H ----- L               \( \bullet \)        \( \bullet \) 

          \  O /     \( \rightsquigarrow\) 

              D                        \( \bullet \)

Qui ne trépasse réchappe. Crise, orage, aurore. 

#### Annexe : extrait de la tragédie Grecque de Jacqueline de Romilly. 

Parfois, enfin, ce n'est qu'au terme de la pièce que les héros se remémorent un oracle, enfin devenu clair : tel est le cas pour Héraclès. qui, apprenant, au moment de sa mort, que le baume magique employé par sa femme lui avait été remis par le Centaure Nessus, alors en train de mourir, s'écrie qu'à présent il comprend « Il m'avait été jadis prophétisé par mon père que je ne mourrais point par le fait d'un vivant, mais bien d'un mort, d'un hôte des enfers. Et c'est bien en effet le monstre, le Centaure, qui aura consommé la prophétie divine mort, il m'a tué vivant » (I159-I163). Imprécis, obscurs, souvent trompeurs, les oracles laissent donc place à l'espérance et à l'erreur. Et l'on peut même dire plus; car ils semblent si bien calculés pour tromper, qu'’ils suggèrent avec force que la divinité a pris plaisir à se jouer de l'homme. A cet égard, d'ailleurs, Sophocle est très proche d'Hérodote, avec qui il semble avoir été lié (1) : on ne saurait oublier, en effet, tous les oracles cités par l'historien et suscitant, presque toujours, l'embarras de ceux à qui ils sont rendus. Certains de ces oracles viennent même, comme à dessein, les entraîner vers leur perte, en suscitant en eux une fausse interprétation ; l'exemple le plus fameux en est l'oracle rendu à Crésus : cet oracle l'encouragea à entrer en guerre en lui disant que, s'il le faisait, il détruirait un vaste empire : et l'oracle disait vrai, mais cet empire était le sien (I, 53 et 91). Ce jeu de l'homme et des dieux, jalonné d'oracles propres à semer l'erreur, est, on le sait, l'idée maîtresse d'Œdipe roi. Mais il serait faux de penser qu'elle n'apparaît que là. En fait, toute la dramaturgie de Sophocle repose sur l'idée que l'homme est le jouet de ce que l'on pourrait appeler l'ironie du sort. Du point de vue technique, Sophocle a introduit dans l’action tragique la surprise et la péripétie : cela est apparu dans l'histoire même du genre ; mais ces surprises et ces péripéties prennent aussi dans le domaine des idées une signification profonde : elles montrent l'événement en train de se jouer de l'homme. Très souvent, l'homme se précipite vers sa perte par l'effort même qu'il fait pour y échapper : Déjanire cause ainsi la mort de celui qui lui est cher par la drogue qui aurait dû, selon elle, le lui attacher pour toujours. Et même lorsque les choses ne vont pas jusque-là, il y a, sans nul doute, une ironie du sort dans le fait qu'un homme s'imagine pouvoir triompher au moment précis où sa perte va être consommée. Du point de vue dramatique, le contraste avive la surprise du point de vue de la pensée, il fait ressortir de façon tragique l'aveuglement et l'ignorance de ceux qui sont ainsi trompés. Or c'est un fait que Sophocle semble avoir pris plaisir à prêter à ses chœurs des hymnes de joie juste avant le moment où surgit le désastre. On en trouve un dans les Trachiniennes, lorsque Déjanire croit encore que tout va s'arranger : le chœur se met alors à clamer la bonne nouvelle : « Car voici le fils de Zeus, voici l'enfant d'Alcmène, qui fait route vers sa demeure... »; et il ne se tient pas d'impatience : « Qu'il arrive donc, qu'il arrive ! Et que la nef si bien armée de rames qui le convoie ici ne fasse pas relâche avant qu'il ait atteint cette cité... » (633-662) : dès qu'il se tait, Déjanire entre et son premier mot est: « J'ai peur... » De fait, Héraclès arrivera bien dans sa cité - mais pour mourir. Dans Ajax, l'effet tragique est identique. Alors que le héros ne vit que pour passer d'un trait de la honte au désespoir, et du désespoir à la mort, il existe aussi un chant de joie: ce chant est celui des marins qui, trompés par ses déclarations, croient un instant que tout s'arrange. Et ce n'est qu'un cri d'allégresse : « Je frémis de désir, je m'envole de joie...» (693): ils finissent tout juste de chanter quand apparaît le messager, qui leur apprend alors quelle menace pèse sur Ajax : cent vers plus loin, Ajax est mort. De même, dans Antigone, il y a un moment où, vers la fin, le chœur croit que l'héroïne va pouvoir être sauvée : Créon vient de céder; il part; il se hâte : « C'est moi dit-il, « qui la délivrerai ». Et, là aussi, Sophocle a choisi de placer un chant du chœur impatient et joyeux, qui précède tout juste la catastrophe finale. Il invoque Dionysos : « A cette heure où notre ville entière est en proie à un mal cruel, viens à elle et, d'un pied qui lui doit porter la guérison, franchis les hauteurs du Parnasse ou le détroit gémissant. Toi qui mènes le chœur des astres enflammés, et présides aux appels qu'on lance dans la nuit, enfant, fils de Zeus, apparais, seigneur, à côté de tes servantes, au milieu de ces Thyades, dont les danses frénétiques te célèbrent toute la nuit, Iacchos le Dispensateur ! » (1140-I152) à cet instant précis entre le messager, qui, commentant le désastre qu'il s'apprête à annoncer, proclame d'abord la fragilité de tous les bonheurs humains. Le rythme même du théâtre de Sophocle, avec ses contrastes si fortement marqués, symbolise donc une certaine idée de la faiblesse de l'homme et de l'ironie du sort. C'est lorsque l'on a confiance que soudain le désastre arrive. C'est lorsque l'on veut bien faire que l'on se trouve pris au piège et que l'on suscite un désastre. L'homme ne sait rien. Et il joue en aveugle un jeu fait de surprises, presque toujours mauvaises. De fait, il y a là une sorte d'ironie tragique, dont le sens s'inscrit en clair sous les yeux des spectateurs, alors que les personnages n'en distinguent pas toujours le sens. C'est là un sens de l'ironie tragique qui est propre a Sophocle, et qui se distingue profondément de ce que l'on appelle ironie tragique chez Eschyle ou chez Euripide. Normalement, en effet, on appelle ironie tragique l'emploi par un personnage de formules à double sens que son interlocuteur n'est pas en état de comprendre, mais dont le spectateur, lui, peut saisir la portée. Quand Agamemnon entre dans le palais où Clytemnestre va le tuer, elle prononce une prière terrible par son ambiguïté même : « Zeus, Zeus par qui tout s'achève, achève mes souhaits, et songe bien à l'oeuvre que tu dois achever (Agamemnon, 973-974). De telles ambiguïtés se retrouveront à l'occasion chez Euripide. Et, lorsque Hécube s'apprête à tuer Polymestor par ruse, comme Clytemnestre tuait Agamemnon, elle emploie, elle aussi, des mots à double entente elle ne révèle pas à Polymestor qu'elle le sait assassin de son fils; elle lui dit seulement ces mots qui ne l'inquiètent pas : « Quand tu auras tout ce qu'il te faut, tu regagneras avec tes enfants le séjour que tu as réservé à mon fils » (Hécube, 1021-1022). De tels propos reposent sur l'ironie tragique - ainsi nommée parce qu'elle implique un spectateur qui assiste à l'action et soit en mesure de comprendre, ainsi nommée aussi parce que, le plus souvent, elle contient une menace de mort, implicite mais imminente. Chez Sophocle, on trouve bien des scènes de ce genre (par exemple, celle où Egisthe se félicite de voir un cadavre qu'il croit être celui d'Oreste, et où Oreste l'encourage dans cette erreur); mais, en général, l'ironie tragique a une portée autre; elle n'est pas liée au dessein d'un des personnages; elle n'implique pas que l'un dupe l'autre, qui est sa victime ignorante : elle illustre l'ignorance des hommes, dupés par les dieux eux-mêmes. C'est ainsi que, dans les Trachiniennes, le dernier mot du chant dans lequel le chœur dit sa joie est justement le nom du monstre, du Centaure, qui avait fourni la drogue destinée à devenir fatale. Il ne sait pas, ce pauvre chœur, qu'il assied son espérance sur l'être même qui va tout perdre. Et Déjanire elle-même ne savait pas ce qu'avait voulu dire ce Centaure quand il avait promis que, grâce à cette drogue, Héraclès serait atteint « au point qu'il ne pourrait ensuite lui préférer aucune autre femme qu'il voie . Les mots que cite Déjanire se retournent contre elle et la condamnent sans qu'elle le sache, Mais l'exemple le plus terrible de cette ironie tragique involontaire est fourni par la prière d'Ajax. Ajax a e dupé par Athéna, égaré par elle, perdu par elle; il ne le sait pas encore; et il la prie - devant Œdipe, qui sait, et devant les spectateurs, qui viennent de tout voir : «A toi », dit-il, « je ne demande que d'être à mes côtés toujours en alliée de la même manière » (116-117). Ulysse, qui assiste à la scène, comprend bien la portée d'une telle ironie; et, l'aveuglement d'Ajax l'amenant à faire un retour sur sa condition d'homme, il dit : « Je vois bien ce que nous sommes, nous tous qui vivons ici, rien de plus que des fantômes ou que des ombres légères . Cette distance entre les dieux et les hommes, soulignée par l'ironie tragique, est précisément la pensée qui inspire toute la tragédie d'Œdipe roi. Œdipe roi met en scène le sort d'un homme et d'une famille qui ont cru déjouer les oracles; et l'ironie tragique en commande toute la structure. Laios savait par un oracle qu'il serait tué par un fils né de lui et de Jocaste : il a donc fait exposer ce fils dès sa naissance et il s'est cru assuré de sa mort. Œdipe, d'autre part, savait qu'il serait un jour l'assassin de son père : pour éviter ce sort, il quitte la cour où il vit depuis son enfance et les parents qu'il a toujours cru être les siens. Or, en fuyant ces prétendus parents, il tombe sur son vrai père, qui n'est autre que Laios, et qu'il tue sans le connaitre. Par une belle ironie du sort, leur action à chacun a pour effet de précipiter le malheur qu'ils voulaient éviter. Mais c'est qu'Œdipe ne savait pas. Personne ne savait. Et la tragédie commence en pleine erreur, en pleine confiance. Œdipe, le déchiffreur d'énigmes, est fier de son intelligence. C'est un bon roi qui, pour sauver Thèbes, ne manque pas - ironie supplémentaire - de consulter les oracles. Et, puisque leur avis est qu'il convient de punir le meurtrier de l'ancien roi, Œdipe s'attache à découvrir ce meurtrier qui n'est autre que lui-même, Alors commence une quête tragique au terme de laquelle il saura ce qu'il est : l'assassin de son père et le meurtrier de sa mère. Cette quête commence dans la colère plus que dans l'inquiétude. Œdipe est un roi sûr de lui, qui se croit l'innocence même. Il oblige le devin à parler, mais ne veut pas croire ce qu'enfin celui-ci lui dit. Il a envoyé son beau-frère à Delphes, mais se méfie des réponses que celui-ci rapporte. Avec la même obstination que le Créon d'Antigone, il soupçonne et menace. Mais ces affrontements mêmes stimulent en lui le désir de savoir ; et l'inquiétude, sourdement, commence à cheminer en lui. Or, à ce moment, par un procédé bien caractéristique de Sophocle, Œdipe reçoit des nouvelles qui viennent le rassurer celui qu'il croit son père vient de mourir à Corinthe, et l'oracle, par conséquent, semble bien avoir menti. Jocaste et lui triomphent « Ah ! oracles divins, où êtes-vous donc à cette heure ? Ainsi voilà un homme qu'Œdipe fuyait depuis des années dans la terreur qu'il avait de le tuer, et cet homme aujourd'hui meurt frappé par le sort, et non pas par Œdipe! » (946-949). En fait, cette confiance même a quelque chose d'alarmant. Voulant achever de rassurer Œdipe, qui s'inquiète encore pour celle qu'il croit sa mère, le messager venu de Corinthe révèle à Œdipe qu'il n'est pas l'enfant de ceux qu'il croit ses parents. La menace s'est rapprochée; l'enquête s'impose; la vérité va se faire jour. Œdipe sera le dernier à l'apercevoir : il lui faut des preuves, des témoignages, qui se confirment et se rejoignent. Alors, enfin, il comprend que tout ce qu'il a fait pour échapper à l'oracle a eu pour résultat d'amener sa réalisation. Il reconnaît qu'il a été joué : « Hélas ! hélas! ainsi tout à la fin serait vrai ! » Il ne lui reste plus qu'à se crever les yeux pour ne plus voir ce monde où il n'a plus de place. Il ne verra plus et ne veut plus être vu. Quant à Jocaste, elle s'est pendue. La pièce, par la perfection de l'ironie qui en commande le développement, devait rester, pour les siècles à venir. le symbole de la façon dont le destin se moque de l'homme. Et l'on ne peut s'empêcher de penser à ce qu'écrivait Jean Cocteau en manière d'introduction à l'adaptation qu'il a faite de la pièce et qu'il a appelée La machine infernale: “Regarde, spectateur, remontée à bloc, de telle sorte que le ressort se déroule avec lenteur tout le long d'une vie humaine, une des plus parfaites machines construites par les dieux infernaux pour l'anéantissement mathématique d'un mortel.” De fait, Œdipe roi demeure l'exemple type dont on s'est servi pour montrer comment toute action humaine peut se retourner contre celui qui en est l'auteur. Et c'est en grande partie à cause d'Œdipe roi que l'on n'a jamais cessé de parler du rôle du destin ou de la fatalité dans le théâtre grec. Cependant, précisément parce que le type de tragique exprimé par cette pièce a revêtu une telle importance, il importe de voir d'un peu plus près ce qu'il signifiait pour Sophocle. Car Sophocle n'est pas Cocteau. Et s'il est vrai que Sophocle a toujours été fortement sensible à l'idée de l'impuissance de l'homme et des ironies du sort, il n'en a nullement tiré l'espèce de révolte amère qui, aux yeux des modernes, s'allie le plus souvent à cette idée. Et tout d'abord, avant de définir l'attitude de Sophocle à l'égard du sort fait à Œdipe, il faut évidemment tenir compte du fait que, bien des années après Œdipe roi il a tenu à écrire une autre pièce sur Œdipe, qui prolonge la première et, en un sens, la rectifie. Œdipe à Colone, pièce posthume, ne fut jouée qu'en 40 Elle représente la fin du vieil Œdipe. Et le mouvement en est exactement inverse à celui d'Œdipe roi. (...) De fait tous les commentaires faits au cours de la pièce sur le sort d'Œdipe consistent à y voir une illustration éclatante de l'instabilité pesant sur les hommes en général ; aucun ne met en cause une volonté particulière visant un homme particulier, aucun ne cherche une cause par-delà les effets : le destin n'est vu que sous l'angle de l'ignorance humaine ; et il désigne moins une cause que le refus d'en considérer une. Ainsi s'explique que la souveraineté du destin puisse ne s'accompagner d'aucune révolte. Au contraire, la connaissance de la faiblesse de l'homme laisse place, chez Sophocle, à une double confiance, dans l'homme et dans les dieux. Le destin n'étant pas une condamnation délibérée, l'homme n'en tire pas l'idée qu'il n'a qu'à laisser faire. Ce qui lui arrive constitue une épreuve; mais il lui reste encore à définir sa valeur dans la façon dont il réagit à cette épreuve. Il peut, dans l'adversité, choisir la voie la plus haute comme font Antigone et Electre, comme fait Ajax, pourtant acculé au désespoir. Et si rien ne reste à espérer, il y a encore une haute dignité à se retrancher soi-même du monde. C'est ce que font bien des héroïnes silencieuses, qui partent se tuer sans un mot de plainte - comme Déjanire, comme Jocaste, comme Eurydice. C'est aussi ce que fait Ajax, avec plus d'éclat. Et, d'une certaine façon, c'est ce que fait Œdipe, en se crevant les yeux. Quand la vie est devenue trop sombre, il n'est plus de joie que dans l'obscurité; et le geste d'Œdipe rappelle le cri d'Ajax : « Ah! Ténèbres, mon soleil à moi; Erèbe, pour moi plein d'éclat ! Prenez-moi, prenez-moi, je veux vivre chez vous, prenez-moi! » (394- 397). Même le désespoir des héros, chez Sophocle, garde une noblesse altière qui leur permet de triompher alors qu'ils sont abattus. Mais cette foi dans l'homme n'est possible que parce que les ironies du sort n'impliquent en aucune façon que les dieux soient cruels ou même indifférents. Sophocle ne conclut pas de tant de malheurs et de retournements qu'il sied de se révolter et de protester : sa conclusion est au contraire que l'on ne saurait jamais se montrer assez respectueux des dieux ni assez pieux. La façon même dont les oracles finissent toujours par se réaliser invite à s'incliner devant la souveraineté divine. Les hommes n'ont pas à comprendre, mais à adorer. Ceux qui s'en prennent aux devins - comme Créon ou bien Œdipe - et ceux qui doutent des oracles comme Jocaste - paient bientôt cette irrévérence de quelque revers éclatant. Le chœur d'ailleurs se garde de s'associer à de tels doutes. Sophocle l'a marqué dans Œdipe roi, en montrant que le chœur est choqué et inquiet « Ah ! Zeus souverain, puisque, si ton renom dit vrai, tu es maître de l'Univers, ne permets pas qu'elles échappent (ces pratiques d'impiété) à tes regards, à ta puissance éternelle. Ainsi donc on tient pour caducs et l'on prétend abolir les oracles rendus à l'antique Laios! Apollon se voit privé ouvertement de tout honneur. Le respect des dieux s'en va » (903-910). Et la pièce s'achève par une nouvelle consultation de l'oracle, dans lequel OEdipe affirme sa foi et place le peu qui lui reste de confiance et d'espérance. Sophocle, on le sait, était pieux. La tradition nous dit qu’il exerçait à Athènes des fonctions religieuses; et il semble avoir été un des introducteurs du culte d'Asclépios, pour qui il avait écrit un péan. Il n'est donc pas étonnant que le reflet de cette piété se fasse sentir dans son oeuvre. Et tous les revirements qui traversent la vie humaine ne lui font qu'évoquer avec plus de nostalgie l'éclat de la vie bienheureuse que mènent les dieux loin de nous. Cet aspect de la pensée de Sophocle explique que son théâtre puisse concilier une acuité dramatique aussi grande avec une sorte de sérénité chaleureuse et confiante, Il n'est pas de théâtre où l'on trouve autant d'innocents écrasés et détruits. Il n'est pas de théâtre où s'expriment autant de souffrances, physiques ou morales. Et pourtant c'est un théâtre qui fait admirer l'homme et aimer la vie. On y admire l'homme en la personne des héros qui poussent si loin le courage; on y aime la vie où chacun s'efforce d'agir pour le mieux. Et ces deux sentiments sont encore raffermis par les chants du choeur. Ceux-ci sont larges, libres, et exaltent la beauté. Pour ce qui est d'admirer l'homme - l'homme en général, la créature humaine aucun texte n'est comparable au grand chant d'Antigone sur les conquêtes de la civilisation : « Il est bien des merveilles en ce monde, il n'en est pas de plus grande que l'homme » (332 sqq.); la navigation, le labour, la victoire sur les oiseaux dans les airs, sur les animaux sur la terre, la parole, la pensée, les cités, tout est passé en revue « Tout cela, il se l'est enseigné à lui-même. » Et le texte finit, dans un souci bien digne de Sophocle, par une réserve sur l'usage, bon ou mauvais, que l'homme peut faire de ses dons ; mais cette réserve n'ôte rien au souvenir de tout ce qui précède et qui sonne comme un ample chant de victoire. Et pour ce qui est d'aimer la vie, comment ne pas rappeler un autre chant non moins célèbre, évoqué plus haut à propos de sa biographie celui où il célèbre la beauté de l'Attique « En ce pays de bons chevaux, tu as rencontré, étranger, le plus beau séjour de la terre. C'est ici la blanche Colone, où l'harmonieux rossignol plus qu'ailleurs se plaît à chanter... » Par un trait remarquable, ce chant est inséré dans Œdipe à Colone (668 sqq.), c'est-à-dire dans une pièce consacrée à l'homme le plus maltraité de tous par le destin, et dans une pièce écrite par un homme de près de quatre-vingt-dix ans. Cette combinaison d'une philosophie si sombre avec une foi si vivace en l'homme et en la vie distingue à jamais le théâtre de Sophocle de toutes les œuvres modernes, qui s'en sont inspirées en le durcissant, et qui, pour cette raison, n'atteignent jamais au même éclat.